過(guò)去15年來(lái)，藥物發(fā)現(xiàn)科學(xué)家們一直在尋找抑制PCSK9的方法。在2003年，研究人員發(fā)現(xiàn)在PCSK9基因中出現(xiàn)的突變會(huì)導(dǎo)致PCSK9蛋白的表達(dá)升高，并且推動(dòng)LDL-C水平的上升，導(dǎo)致家族性高膽固醇血癥（FH）的發(fā)生。

之后不久，另一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)報(bào)告在少數(shù)人中存在自然發(fā)生的抑制PCSK9表達(dá)的基因突變。這些人具有非常低的LDL-C，并且心血管疾病發(fā)病率顯著下降，而且沒有顯示出其它的不良作用。PCSK9靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)充分體現(xiàn)了人類遺傳學(xué)在新藥開發(fā)方面的威力。

經(jīng)過(guò)人類遺傳學(xué)驗(yàn)證以外，PCSK9的幾個(gè)其它特征讓它成為一個(gè)特別有吸引力的靶點(diǎn)。PCSK9蛋白主要在肝臟表達(dá)，而肝臟是多種治療模式容易靶向的器官。“它是一個(gè)從藥物遞送角度來(lái)說(shuō)表達(dá)在正確組織里的高度驗(yàn)證靶點(diǎn)。”默沙東發(fā)現(xiàn)化學(xué)負(fù)責(zé)人Robert Garbaccio博士說(shuō)，“這給業(yè)界推動(dòng)創(chuàng)新打開了大門。”

心血管疾病是世界上導(dǎo)致死亡的首要原因，即使在他汀類藥物廣泛使用的今天，它仍然導(dǎo)致每年三分之一的死亡。這一領(lǐng)域仍然具有重大未滿足的醫(yī)療需求。通常，PCSK9蛋白調(diào)節(jié)細(xì)胞表面LDL受體的降解，抑制這一蛋白的活性讓更多的LDL受體駐留在肝細(xì)胞表面，讓它們能夠從血液中清除更多LDL-C。已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)的抗PCSK9單克隆抗體能夠?qū)DL-C水平降低60%，表現(xiàn)出優(yōu)秀的活性和安全性。

目前的在研療法主要從兩個(gè)方向進(jìn)一步改良PCSK9的抑制。一個(gè)方向是使用創(chuàng)新治療模式，延長(zhǎng)PCSK9抑制劑的生效時(shí)間，從而提高患者用藥的依從性。在預(yù)防心血管疾病方面，患者的用藥依從性至關(guān)重要。目前獲批的抗體療法需要每隔兩周注射一次，給患者的使用帶來(lái)不便，而已經(jīng)獲批的siRNA療法Leqvio只需要每隔6個(gè)月注射一次就能持續(xù)將LDL-C水平降低50%左右，給患者接受治療帶來(lái)了便利。

在siRNA之外，反義寡核苷酸療法也能夠通過(guò)靶向編碼PCSK9蛋白的mRNA，長(zhǎng)期降低PCSK9蛋白的表達(dá)。而Verve Therapeutics公司開發(fā)的基因編輯療法則更進(jìn)一步，該公司的單堿基編輯療法Verve-101旨在通過(guò)編輯PCSK9基因，達(dá)到一次治療，永久降低PCSK9蛋白表達(dá)的效果。Verve公司的首席執(zhí)行官Sekar Kathiresan博士表示：“我們的目標(biāo)是最終解決動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病。”

該公司去年公布的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，一次Verve-101治療，可以在動(dòng)物中持續(xù)降低LDL-C水平60%，并且維持15個(gè)月。這一療法預(yù)計(jì)將在今年下半年進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)。

另一方面，基于小分子和多肽的口服PCSK9抑制劑的開發(fā)正在受到越來(lái)越多的關(guān)注。“我們和產(chǎn)業(yè)其它成員已經(jīng)為發(fā)現(xiàn)能夠擾亂PCSK9和LDL受體相互作用的傳統(tǒng)小分子抑制劑努力了許多年。”默沙東的Garbaccio博士說(shuō)，“我們認(rèn)為讓患者獲得口服藥片會(huì)帶來(lái)巨大的改變。”

開發(fā)小分子藥物的挑戰(zhàn)是LDL受體和PCSK9蛋白相互結(jié)合的界面很大，這讓擾亂它們之間的相互作用變得非常困難。默沙東的科學(xué)家最終發(fā)現(xiàn)了分子量在1000~2000之間的大環(huán)多肽化合物，它們的分子量比傳統(tǒng)的小分子要更大一些，不過(guò)同時(shí)賦予了它們擾亂LDL受體和PCSK9蛋白結(jié)合的能力。

然而，因?yàn)樗鼈兊姆肿恿扛?，這些候選化合物穿越細(xì)胞膜的能力下降。為了克服這個(gè)阻礙，科學(xué)家們使用了稱為滲透增強(qiáng)劑的脂質(zhì)分子，它們能夠幫助化合物從腸道進(jìn)入血液循環(huán)。

默沙東的主打口服PCSK9抑制劑MK-0616在1期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的活性和安全性。去年在美國(guó)心臟協(xié)會(huì)年會(huì)上公布的數(shù)據(jù)顯示，在接受他汀治療的患者中，加入MK-0616能夠?qū)DL-C水平降低約65%。默沙東實(shí)驗(yàn)室總裁Dean Li博士在近日接受的訪談中表示，這不但是有效的口服PCSK9抑制劑，而且是降低LDL-C效果最好的口服藥物之一。鑒于LDL-C是預(yù)測(cè)患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)非常好的生物標(biāo)志物，他對(duì)這款在研療法的未來(lái)充滿信心。

C&EN的文章指出，多家醫(yī)藥公司和生物技術(shù)公司的PCSK9靶向療法已經(jīng)進(jìn)入臨床開發(fā)階段。在中國(guó)，包括恒瑞醫(yī)藥、君實(shí)生物、信達(dá)生物、康方生物、天廣實(shí)生物、天士力生物、信立泰等在內(nèi)的許多公司也在進(jìn)行PCSK9抑制劑的開發(fā)。

C&EN發(fā)表的文章表示，靶向PCSK9療法的多樣性證明，一個(gè)好的靶點(diǎn)能夠讓產(chǎn)業(yè)界翻出新藥開發(fā)工具箱中的所有工具。默沙東的Garbaccio博士說(shuō)：“我認(rèn)為PCSK9將是現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)的典型代表。”